Atlas
 

Maligní lymfomy



8  Patologie lymfatických uzlin

8.3  Maligní lymfomy

8.3.1  Klasifikace maligních lymfomů

Klasifikace:

Klasifikace maligních lymfomů je založena na jejich morfologických a imunofenotypických charakteristikách. Maligní onemocnění se chová leukemicky nebo nádorově infiltruje uzliny (nebo obojí). Maligní lymfomy mají různé chování v různých orgánech; poznámky týkající se agresivity lymfomů se týkají lymfomů uzlinových (a obecně lymfoidní tkáně, tedy i kostní dřeně, sleziny, thymu atd.). V jiných orgánech (například kůže) mají lymfomy jiný průběh a jejich klasifikace se poněkud liší.

V následujícím přehledu je uvedena klasifikace maligních (uzlinových) lymfomů podle WHO (což je novější REAL klasifikace).

  • Prekursorový tumor B
    • Prekursorová leukemie/lymfom B
  • Periferní B lymfomy
    • Chronická lymfocytární leukemie/lymfom B
    • Prolymfocytární leukemie B
    • Lymfoplasmocytární lymfom
    • Lymfom marginální zóny uzlinový, splenický a extranodální (marginal zone lymphoma)
    • Lymfom z plášťových buněk uzliny (mantle cell lymphoma)
    • Folikulární lymfom
    • Hairy cell leukemia
    • Plasmocytom, myelom
    • Difuzní velkobuněčný B lymfom
    • Burkittův lymfom
    • Intravaskulární B lymfom
  • Prekursorový tumor T
    • Prekursorová leukemie/lymfom T
  • Periferní T a NK lymfomy
    • Adultní lymfocytární leukemie/lymfom T
    • Prolymfocytární leukemie T
    • Leukemie z velkých granulárních lymfocytů
    • Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom
    • Periferní T lymfom blíže nespecifikovaný
    • Anaplastický velkobuněčný lymfom
    • Angioimunoblastický T lymfom
    • S enteropatií asociovaný T lymfom
    • Pannikulitidě podobný T lymfom
    • Hepatosplenický gama/delta T lymfom
    • NK/T lymfom, nazální typ
    • NK leukemie
  • Hodgkinova choroba
    • Klasické 4 subtypy
      • Nodulární skleróza
      • Smíšená celularita
      • Bohatý na lymfocyty
      • Lymfocytární deplece
    • Lymfocytární predominance

Výše uvedená klasifikace je značně podrobná, v dalším se zaměříme na nejčastější formy maligních lymfomů.

8.3.2  Imunohistologické markery používané při určování maligních lymfomů

Úvod:

Při klasifikaci maligních lymfomů jsou důležité morfologické charakteristiky maligních lymfomů (způsob růstu, velikost buněk, tvar jádra, velikost cytoplasmy, přítomnost a velikost jadérka, charakter chromatinu, přítomnost dalších nelymfoidních i lymfoidních buněk v nádorovém infiltrátu a další).

Dále má zásadní význam detekce antigenů pomocí protilátek. Jde o to, že proti určitým antigenům existují (víceméně) specifické protilátky. Vazbou značených protilátek na antigeny se prokazuje přítomnost či chybění těchto antigenů. V praxi v běžné řeči se termín antigen a protilátka mísí, tedy pokud řekneme tumor je CD30 pozitivní, znamená to, že se specifická protilátka proti antigenu CD30 v tumoru navázala a tedy že tumor obsahuje antigen CD30.

Bohužel imunofenotypická charakteristika tumorů není absolutní. Někdy jednoznačně určený tumor má vykazovat určitý antigen, ale nelze jej prokázat. Může se jednat o laboratorní chybu, nicméně je faktem, že v průběhu vývoje (zejména dediferenciace) tumory některé ze svých antigenů ztrácejí. Proto je nutné vždy přihlížet k morfologii tumoru.

Kromě určujících antigenů se prokazuje ještě přítomnost (nebo nepřítomnost) antigenů dalších, které mají vztah k biologickým vlastnostem tumoru (například proliferační marker Ki67).

Kromě zde uvedených antigenů se prokazuje ještě řada antigenů dalších, ať již histologicky nebo cytologicky (metodou průtokové cytometrie).

V dalším textu jsou uvedeny nejběžnější antigen/protilátky používané v diagnostice maligních lymfomů (zjednodušeno, ve skutečnosti jednotlivé antigeny nejsou tak specifické).

8.3.2.1  Molekulární patologie u maligních lymfomů

Pro detekci chromosomálních aberací (které jsou pro některé jednotky typické) se používají metody molekulární patologie. Zde se místo protilátky používá (označený) úsek nukleové kyseliny, který se naváže na komplementární nukleovou kyselinu ve tkáni. Takto lze detegovat některé typické sekvence bazí (například viry) nebo genové anomálie. Například pokud je pro daný lymfom typická určitá translokace, dostanou se do sousedství úseky nukleové kyseliny, které za normálních okolností jsou od sebe vzdáleny. Pokud je k dispozici vhodná sonda (sekvence nukleové kyseliny, která je částečně komplementární s jednou a druhou oblastí), pak při translokaci dojde k vazbě, protože sonda oba úseky přemostí. Naopak za normálního stavu k vazbě nedojde.

Nebo lze mít sondy dvě, na každý úsek jednu, značenou jiným fluorochromem. Při reakci dojde k navázání obou sond. Protože je každá sonda značená jiným fluorochromem (který emituje světlo o jiné vlnové délce, například zelenou a červenou), tak pokud jsou obě sondy vázány na obvyklá místa (daleko od sebe), prokážeme ve tkáni oddělené zelené i červené fluoreskující body). Pokud ale (po translokaci, kterou se snažíme prokázat) jsou oba úseky nukleové kyseliny těsně vedle sebe, budou zelené i červené body splývat (na kompozitním, počítačem generovaném obraze budou svítit žlutě nebo budou těsně u sebe). To je princip metody FISH (fluorescent in situ hybridization).

8.3.3  Prekurzorové lymfomy B a T

Klinické znaky:

  • postihují zpravidla děti (méně starší dospělé), infiltrují kostní dřeň
  • u adolescentů postihuje thymus (thymické lymfomy)
  • průběh je velmi rychlý
  • anémie, vyčerpání, sekundární infekce, krvácení (protože je infiltrována kostní dřeň a silně omezena normální hematopoeza)
  • bolesti v kostech
  • generalizované zvětšení lymfatických uzlin, splenomegalie
  • infiltrace CNS, jater, varlat a jiných orgánů
  • prognóza:
    • agresivní, rychle probíhající lymfom
    • chemoterapie je velmi účinná, vyléčí se cca 70% dětských pacientů (prognóza u dospělých je špatná)
    • přítomnost některých genových aberací, věk pod 2 roky a další znaky prognózu zhoršují

Histologie:

  • difuzní infiltrát se setřením struktury uzliny
  • nádorové elementy jsou malé, s úzkou cytoplasmou a jádry o něco většími než normální lymfocyt
  • chromatin je jemný, jadérka jsou nenápadná
  • jádra mohou mít nepravidelný tvar (stočená a lobulizovaná jádra)
  • mitotická aktivita je vysoká
  • přítomny jsou též makrofágy fagocytující debris z apoptotických nádorových buněk (tingible body macrophages); obraz hvězdného nebe
  • TdT (terminal deoxynukleotidyltransferáza) je exprimována u více než 95% případů
  • B formy jsou pozitivní na CD19 a CD10, T formy na CD5 a CD7
  • povrchové antigeny B ani T (jako CD3, CD4, CD8, CD20) zpravidla nejsou exprimovány (tento lymfom pochází z velmi časných fází vývoje lymfocytu)
  • u většiny případů jsou přítomny chromosomální aberace (polyploidie, translokace aj.)

Obrázky

Prekurzorový lymfom; peroperační vyšetření nazmrzlo a parafinový preparát:
Prekursorový lymfom, HE nazmrzlo 40x (72646)

Prekursorový lymfom, HE 100x (72645)

8.3.4  B lymfomy

8.3.4.1  Chronická lymfatická leukemie B, malobuněčný B lymfom

Úvod:

Lymfom je především v uzlinách, u leukemie nádorové lymfocyty kolují v krvi; jinak ale jsou obě jednotky totožné.

Klinické znaky:

  • postihuje především osoby vyššího věku (nad 50, typicky 60 let)
  • vyčerpání, slabost, ztráta na váze
  • hypergamaglobulinémie a jiné poruchy imunitní poruchy
  • tumor infiltruje uzliny, kostní dřeň, slezinu, játra
  • splenomegalie, podle typu infiltrace šunková slezina (červená pulpa) a ságová slezina (bílá pulpa)
  • průběh, prognóza:
    • tumor je rezistentní k terapii
    • je málo agresivní, prognóza 6 a více let
    • u 20 – 30% pacientů dochází k blastickému zvratu (Richterův syndrom); pak je přežití méně než rok

Histologie:

  • difuzní nebo vágně nodulární infiltrace uzliny
  • nádorové buňky vzhledem i velikostí odpovídají normálním lymfocytům (jsou jen o málo větší)
  • mezi malými nádorovými buňkami jsou v různém počtu poněkud větší, mitoticky aktivní elementy (prolymfocyty)
  • nádorové buňky jsou i v periferní krvi, v různém počtu (u leukemie jich je samozřejmě mnoho)
  • infiltrace jater: nádorové lymfocyty jsou převážně v portobiliích
  • CD20, CD23, CD5 (! T marker, tato kombinace je diagnosticky důležitá)
  • chromosomální aberace: jen někdy, různé
  • při blastickém zvratu jsou přítomny velké lymfoblastické buňky, odpovídající velkobuněčnému lymfomu B
8.3.4.2  Folikulární lymfom

Klinické znaky:

  • dosti častá varianta maligního lymfomu
  • generalizované zvětšení lymfatických uzlin
  • onemocnění probíhá nepravidelně, s kolísající aktivitou
  • prognóza:
    • neléčitelný lymfom, nezabírá žádná terapie
    • průměrná doba přežití 7 – 9 let
    • u třetiny pacientů dochází k blastickému zvratu ve velkobuněčný lymfom B (nebo jiný)
    • po zvratu je doba přežití méně než rok

Histologie:

V typické formě tumor infiltruje lymfatickou uzlinu a vytváří reakční centra. Může být problém tento tumor odlišit od B aktivace uzliny, od které se liší tím, že nádorová reakční centra jsou větší, vykazují nižší mitotickou aktivitu a počet makrofágů fagocytujících jaderné fragmenty je výrazně snížen (nebo nejsou žádné).

Cytologicky se tumor skládá ze dvou typů buněk: centrocytů (malé lymfoidní elementy s úzkou cytoplasmou a nepravidelnou jadernou konturou se zářezem) a centroblastů (velké buňky se světlými jádry a několika výraznými jadérky). Centrocyty jsou zpravidla v početní převaze.

  • CD20, CD10 (CD5 je negativní)
  • bcl2 je pozitivní (na rozdíl od normálních buněk reakčních center)

Typická (v 90% případů) je translokace (14;18), díky které se dostávají k sobě IgH a bcl2 genové lokusy, což vede k overexpresi bcl2. bcl2 je antagonista apoptózy; nádorové buňky proto déle přežívají. Patrně proto nejsou v reakčních centrech přítomny jinak obvyklé makrofágy s fagocytovanými jadernými fragmenty apoptotických lymfoidních buněk.

Obrázky

Folikulární lymfom, infiltrace myokardu a peritonea:
Folikulární lymfom, myokard, HE 20x (73362)

Folikulární lymfom, myokard, HE 20x (73363)

8.3.4.3  Difuzní velkobuněčný lymfom B

Klinické znaky:

  • věk: jakýkoliv
  • výrazné zvětšení lymfatických uzliny (nebo jiné postižené oblasti, i extranodální: GIT, CNS aj.)
  • rychlá progrese, agresivní chování, destruktivní nádorový infiltrát
  • prognóza:
    • bez léčby v krátké době smrtelný
    • dobře reaguje na chemoterapii, remise u 75% pacientů, u 50% dlouhodobá

Histologie:

  • velké lymfoidní buňky, nejméně 3× větší než normální lymfocyt
  • difuzní růst, setření struktury uzliny
  • někdy jsou buňky značně polymorfní
  • cytoplasma je široká, jádra jsou světlá, s nukleoly (mohou napodobovat RS buňky)
  • vysoká mitotická aktivita, vysoké procento jader pozitivních na Ki67

B markery jsou pozitivní (CD79a).

Různé chromosomální anomálie jsou asi ve třetině případů.

8.3.4.4  Plasmablastický lymfom

Klinické znaky:

  • agresivní lymfom, blízký plasmocytomu (myelomu)
  • dle WHO: řazen jako varianta velkobuněčného B lymfomu
  • téměř všechny případy souvisí s HIV infekcí
  • většina případů postihuje dutinu ústní

Histologie:

Hustý difuzní infiltrát z velkých buněk s velkými jádry s centrálně uloženými nukleoly, širokou cytoplasmou a perinukleárním projasněním. Vysoká mitotická aktivita, Ki67 přes 95%.

Imunohistochemie: MUM1 a CD138 jsou pozitivní, CD20 je negativní.

8.3.4.5  Burkittův lymfom

Úvod:

Existuje několik forem Burkittova lymfomu: endemický africký typ, sporadický evropský typ a typ asociovaný s AIDS.

Etiologie:

  • africký typ je ve většině případů asociován s infekcí EBV (Epstein-Barrová virus)
  • sporadický evropský typ jen asi v 20% případů
  • EBV se na etiologii podílí, ale jen částečně a způsob není jasný

Klinické znaky:

  • u afrického (endemického) a evropského (sporadického) typu jsou postiženy především děti, ev. adolescenti
  • tumor je častěji extranodální
    • africký typ: obličejový skelet, šíření do dalších orgánů
    • evropský typ: nejčastěji v břišní dutině (ileocekální oblast)
  • tumor zpravidla neleukemizuje a kostní dřeň postihuje jen někdy
  • prognóza:
    • vysoce agresivní lymfom
    • dobře reaguje na chemoterapii, většina dětí se vyléčí, u dospělých je prognóza horší
    • u případů s AIDS je prognóza ovlivněna základním onemocněním

Histologie:

Difuzní hustý infiltrát tvořený středně velkými buňkami, naléhající jedna na druhou. Jádra jsou oválná, s hrubým chromatinem a jadérky. Cytoplasma je úzká, mírně bazofilní, nevýrazná. Mitózy jsou četné, rovněž jsou četné apoptózy. Mezi buňkami jsou rozloženy makrofágy fagocytující jadernou debris apoptotických nádorových buněk. Buňky při malém zvětšení tvoří tmavě modré pozadí s nepravidelně rozloženými světlými makrofágy; tento obraz se přirovnává ke hvězdnému nebi.

Buňky exprimují B markery (CD20, CD10, monotypické řetězce kappa a lambda) a bcl6.

Translokace c-myc genu 8. chromozomu je pro tento tumor typická: t(8;14), t(2;8), t(8;22). EBV je rovněž v části případů přítomen, zejména u afrického typu.

8.3.4.6  Plasmocytom, (mnohočetný myelom) a lymfoplasmocytární lymfom

Úvod:

Pro tumory této skupiny je typická maligní proliferace plasmatických buněk. Často si tyto buňky drží schopnost produkovat imunoglobuliny, které jsou ovšem inkompletní, bez vztahu ke skutečnému antigenu a jsou identické, stejně produkované všemi nádorovými buňkami (klonalita).

Klasifikace:

  • mnohočetný myelom (rozsáhlá destruktivni infitrace kostní dřeně)
  • solitární myelom (málo častá lokalizovaná forma)
  • makroglobulinemie Waldenströmova je zejména u lymfoplasmocytárního lymfomu (vysoké hladiny IgM)
  • nemoc těžkých řetězců (syntéza H fragmentů u některých lymfomů)
  • amyloidóza při myelomu nebo myeloproliferaci

Lymfoplasmocytární lymfom je tumor obdobných vlastností, i zde jsou produkovány imunoglobuliny (IgM).

Klinické znaky:

  • multifokální infiltrace skeletu
  • osteolytické fokusy různé velikosti (na rtg: kosti prostřílené broky)
  • při osteolýze se uvolňuje kalcium a fosfáty (zvýšené hladiny v séru i v moči)
  • produkovaná bílkovina se objevuje v moči (Bence-Jonesova bílkovina)
  • zvýšené hladiny monoklonální protilátky se prokazují v séru u většiny (ale ne u všech!) pacientů
  • protilátky se mohou deponovat jako amyloid AL
  • zvýšené vylučování proteinu poškodí ledviny (myelomová ledvina)
  • zvýšená viskozita krve se syndromem zvýšené viskozity krve a monoklonální kryoglobulinémií
  • rekurentní infekce při selhání imunorezistence a hemopoezy
  • prognóza:
    • špatná, neléčená choroba vede ke smrti někdy velmi rychle
    • u léčených pacientů je přežívání 3 roky od diagnózy

Histologie:

Tumor se skládá z množství nádorových plasmocytů, které se morfologicky nemusí příliš lišit od normálních plasmocytů. Některé buňky jsou dvoujaderné. Prokazuje se mitotická aktivita. Typické bývají nitrobuněčná depozita bílkovin (Mottovy buňky s četnými eosinofilními inklusemi v cytoplasmě, intracytoplasmatická eosinofilní Russelova tělíska a intranukleární inkluse Dutcherovy). Dále jsou často přítomna depozita amyloidu.

Pozitivní plasmocytární markery (CD138).

Časté genové anomálie.

Kasuistika:

Mnohočetný myelom
Pavla Kišová

Anamnéza:

  • muž 57 let
  • hypertonik

První příznaky: před čtyřmi měsíci náhlá bolest pravého stehna,tupá bolest při zátěži, která se stupňovala, kulhal při chůzi, musel chodit o berli, dále pozoroval zvýšenou únavu a pocení. Navštívil ortopeda, byl proveden rentgen pravé kyčle a kolene, nikoliv diafýzy femuru. Ortoped bolest přisoudil arthrose II. stupně v pravém kyčelním kloubu a poslal pacienta na rehabilitaci. Rehabilitace potíže jen zhoršovala a bolest nereagovala na analgetika.

Hospitalizace: po čtyřech měsících od prvních příznaků byl pacient přijat pro patologickou frakturu diafýzy pravého femuru. Při práci na zahradě ucítil silnou bolest v pravém stehnu, bolestí omdlel na dobu blíže neurčenou. Na epizodu si pamatuje, nezvracel. Byla provedena otevřená biopsie z fraktury diafýzy femuru, osteosyntéza a další diagnostická vyšetření.

Další hospitalizace a terapie: stanovena diagnóza mnohočetného myelomu, provedena další vyšetření, stanovení klinického stádia I. dle ISS a II. a dle Durieho a Salmona a zahájena léčba paliativní radioterapií a chemoterapií CVD junior (zahrnuje cykolofosfamid, Velcade-bortezomib a dexametazon). Hospitalizace komplikována hlubokou žilní trombózou pravé dolní končetiny.

Současný stav: pacient po druhém cyklu chemoterapie, subjektivně se cítí dobře, bolest necítí, léčbu snáší dobře.

  • Rtg femuru: fraktura diafyseos femoris dx. s dislokací ad latus o polovinu šířky kostní dřeně, patologická
  • Rtg skeletu: solitární osteolytické ložisko pravého femuru, ostatní skelet bez známek osteolýzy
  • CT femuru: patologická fraktura s dislokací,kontrakce fragmentů do 8 mm, v dřeňové dutině patrny patologické denzní hmoty
  • Celotělová Tc scintigrafie skeletu: patologicky zvýšená aktivita v Th 12 spíše difuzně, dále v polovině pravé stehenní kosti a lehce zvýšená v lopatě pravé kosti kyčelní
  • Sternální punkce: počet plazmocytů v kostní dřeni 17,2 % (malé kritérium dle DS je 10 – 30 %, velké kritérium je nad 30 %)
  • Biochemické vyšetření: sérum: urea, kreatinin, ionty, vápník, celková bílkovina, albumin v normě, koncentrace polyklonálního Ig: IgA 11,6 g/l (0,7 – 4 g/l), IgM 0,23 (0,4 – 2,3) i IgG 5,15 (7 – 16), moč: bílkovina negativní
  • Krevní obraz: Hb 103 g/l, trombocytémie
  • Sérová elektroforéza: přítomna linie monoklonálního Ig
  • Sérová imunofixace: v beta zóně linie mIgA kappa

Obrázky

První vyšetření, elektroforéza séra a moči; sérum  —  linie mIgA kappa v beta zóně, moč  —  negativní:
Myelom, první nález, moč, LAB (74314)

Myelom, první nález, imunofixace, moč, LAB (74315)

Druhé vyšetření, elektroforéza séra a moči; sérum  —  linie mIgA kappa v beta zóně, moč  —  negativní:
Myelom, druhý nález, moč, LAB (74316)

Myelom, druhý nález, imunofixace, moč, LAB (74317)

Scintigrafie skeletu (zvýšená aktivita v Th12 a pravém femuru):
Myelom, zvýšená aktivita při scintigrafii, Scintigrafie (74296)

Patologická fraktura femuru, rtg:
Myelom, fraktura femuru, Rtg (74293)

Osteolýza těla obratle, CT a rekonstrukce v sagittální rovině:
Myelom, osteolýza obratle, CT, Rtg (74294)

Myelom, osteolýza obratle, CT, sagittální rekonstrukce, Rtg (74295)

Histologie:

V kostní dřeni jsou rozsáhlé infiltráty tvořené plasmatickými buňkami, pozitivními na CD138. Imunohistochemická reakce na lehké řetězce kappa a lambda je pozitivní pouze s řetězci kappa, což je znak klonality a tedy i maligní proliferace.

Obrázky

Kostní dřeň s plasmocytárními infiltráty, CD138+, klonálními (kappa), HE:
Myelom (femur), HE 60x (74311)

8.3.4.7  Lymfom marginální zóny

Úvod:

B lymfomy vznikající nejen v uzlinách a slezině, ale také extranodálně (sliznice, kůže, žlázy atd).

Klinické znaky:

  • vznikají často v souvislosti s chronickým zánětlivým procesem (Hashimotova thyroiditis, Sjögrenův syndrom ve slinných žlázách, v žaludku při chronické gastritidě B)
  • zůstávají dlouhou dobu lokalizované
  • při odeznění iritující noxy mohou regredovat
  • prognóza:
    • na chemoterapii tumor příliš nereaguje
    • je relativně dobrá, výborná u lokalizovaných forem (např. kůže, kde lze tumor odstranit chirurgicky)

Histologie:

Tumor se skládá z malých lymfocytů, nodulárně uspořádaných, místy mohou být přítomna reakční centra. V infiltrátu jsou dále přítomny lymfoplasmocytoidní a plasmatické buňky a malý počet centroblastů. Dále jsou přimíseny (normální) T lymfocyty. Nádorové buňky někdy destruují epitel.

Imunofenotyp: CD20, CD79a, bcl2.

Translokace genů pro těžké řetězce bývají přítomny u většiny tumorů, navzájem se však tumory od sebe liší (jiné translokace bývají u kůže, jiné u žaludku atd.).

8.3.4.8  Lymfom z plášťových buněk

Klinické znaky:

  • postihuje nejčastěji osoby mezi 50 a 60 lety
  • zvětšení lymfatických uzlin, splenomegalie
  • extranodální nádorové infiltráty (GIT)
  • diagnóza se zpravidla stanoví až při generalizaci tumoru, část pacientů navíc leukemizuje
  • prognóza je špatná (3 – 4 roky od diagnózy):
    • tumor nereaguje na chemoterapii
    • generalizuje
    • pacienti umírají na infekce a selhání nádorově infiltrovaných orgánů

Histologie:

Naznačeně nodulární nebo difuzní růst se zbytky reakčních center. Nádorové buňky jsou malé lymfocyty s úzkou cytoplasmou, tmavými jádry, často se zářezem. Někdy jsou buňky větší (blastická varianta s rychlejším průběhem).

Imunofenotyp: CD20, kappa nebo lambda řetězce, CD5. Charakteristická je dále pozitivita na cyklin D1.

Lymfom z plášťových buněk je u většiny případů asociován s translokací (11;14), čehož se diagnosticky využívá.

Obrázky

Lymfom z plášťových buněk:
Lymfom z plášťových buněk (mantle cell), HE 100x (72260)

8.3.4.9  Trichocelulární leukémie (leukémie z vlasatých buněk, hairy cell leukemia)

Klinické znaky:

  • tumor je vzácný, postihuje osoby středního věku
  • infiltruje zejména kostní dřeň, slezinu a játra
  • pancytopenie, sekundární infekce
  • při sternální punkci je obtížné získat diagnostický aspirát
  • prognóza:
    • tumor dobře reaguje na léčbu určitými chemoterapeutiky s dlouhodobými remisemi

Histologie:

Nádorové buňky mají četné jemné výběžky, viditelné speciálními technikami (fázový kontrast, elektronový mikroskop). I v HE je tumor zpravidla rozpoznatelný: malé, okrouhlé buňky které na sebe nenaléhají.

Imunofenotyp: CD20, kappa, lambda, monocytární antigeny CD11c, CD25, CD103

8.3.4.10  Intravaskulární B lymfom

Vladimír Šišovský

Úvod:

Velmi vzácný lymfom, kde atypické, velké B lymfocyty jsou přítomny intravaskulárně v malých až středně velkých cévách, zejména v kapilárách a postkapilárních venulách. Tumor postihuje různé orgány, distribuce se případ od případu liší.

Klinické znaky:

  • neurologické a dermatologické příznaky
  • cévní obstrukce
  • není přítomna lymfadenopatie

Histologie:

Atypické velké B lymfoidní buňky intravaskulárně.

8.3.5  T lymfomy

Úvod:

Tvoří přibližně 15% všech lymfomů, výskyt u jednotlivých orgánů se však liší. Do této kategorie patří T lymfomy (exprimují T markery), NK lymfomy z natural killer lymfocytů (CD56, perforin, granzym) a také lymfomy, které neexprimují žádný marker (0 lymfocyty).

8.3.5.1  Adultní lymfocytární leukemie/lymfom T

Etiologie:

  • virus HTLV-1 (Human T-cell leukemia virus type 1)
  • nemoc se vyvíjí u 1 – 5 % infikovaných po přibližně 20 letech od infekce

Klinické znaky:

  • vyskytuje se v endemických oblastech viru (Japonsko, sev. Afrika)
  • kožní formy, lymfatické uzliny, játra, slezina + leukemie
  • hypokalcémie
  • zpravidla diagnostikovaná v pokročilém stadiu
  • existuje lokalizovaná forma (doutnající lymfom)
  • prognóza: špatná
    • málo reaguje i na agresivní chemoterapeutika
    • od diagnózy se doba přežití pohybuje mezi 14 dny až jedním rokem
    • lokalizované formy mají lepší prognózu, mohou však přejít do formy generalizované

Histologie:

Difuzní infiltrát se skládá z T lymfoidních buněk (střední velikosti až velkých) s pleomorfními jádry.

Imunofenotyp: CD3, CD4, CD25; CD8 je negativní.

V nádorových buňkách lze prokázat HTLV-1 provirus.

8.3.5.2  Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom

Úvod:

Mycosis fungoides je epidermotropní T kožní lymfom složený z malých až středně velkých lymfocytů s cerebriformními jádry.

Sézaryho syndrom je dle klasické definice lymfom charakterizovaný erytrodermií, generalizovanou lymfadenopatií a přítomností nádorových Sézaryho buněk. Moderní kriteria jsou založena na absolutních počtech nádorových buněk v krvi, vysokém poměru CD4 a CD8 lymfocytů, ztrátou aspoň některých T markerů nebo klonalitou nádorového infiltrátu.

8.3.5.2.1  Mycosis fungoides

Klinické znaky:

  • věk: různý, nejčastěji po 50 roce
  • mycosis fungoides je nejčastější kožní lymfom, tvoří 50% kožních lymfomů
  • postihuje častěji kůži chráněnou před sluncem (hýždě aj.)
  • 3 stadia:
    • skvrny
    • plaky
    • tumorózní stadium
  • v pozdních stadiích choroby může dojít i k postižení vnitřních orgánů
  • prognóza:
    • relativně dobrá, záleží na stadiu choroby
      • pacienti ve stadiu skvrn mají délku života srovnatelnou s normální populací
      • z pacientů ve stadiu plaků pokrývající méně než 10% těla přežívá 10 let přes 95%
      • více než 10% 80%
      • z pacientů v tumorozním stádiu přežívá 10 let 40%
      • z těch, kteří mají postiženy vnitřní orgány nebo uzliny přežívá 20% 10 let
    • terapie: světloléčba v časných stadiích (PUVA), radioterapie, topická léčba cytostatiky a jiným preparáty

Histologie:

Histologická diagnostika časných fází mycosis fungoides je velmi obtížná, protože časný nádorový infiltrát nelze odlišit od běžného lymfocytárního infiltrátu při dermatózách. O něco později je již nález specifičtější: lymfocyty se řadí v řádcích v bazální vrstvě epidermis a pronikají do epidermis (epidermotropismus). Na rozdíl od běžných dermatóz není přítomna spongióza. Kromě toho existuje řada pomocných kritérií (lymfocyty v epidermis jsou o něco větší, infiltrát je hustší nad cévami než pod nimi atd.); důležité jsou tak jako u většiny kožních chorob i klinické údaje.

Později je již obraz typický: výrazný epidermotropismus, někdy s tvorbou shluků nádorových lymfocytů v epidermis (tzv. Pautrierovy mikroabscesy), vzrůstající polymorfie infitrátu s jadernými nepravidelnosti a cerebriformními jádry. V dermálním infitrátu bývají též roztroušeně eosinofily.

V tumorózním stadiu již infiltrát nejeví epidermotropismus a tvoří se hustá, rozsáhlá, dermálně uložená ložiska mitoticky aktivního, jednoznačně maligního lymfoidního infiltrátu.

Imunofenotyp: T markery CD3, CD40RO; v typických případech jsou CD4 lymfocyty četnější než CD8. Exprese některých markerů se ztrácí (CD3, CD5). Specifický marker neexistuje, diagnóza se opírá především o nález v HE.

Genetické anomálie (zejm. v genu T receptoru) jsou časté, žádná však není specifická.

8.3.5.2.2  Sézaryho syndrom

Klinické znaky:

  • vzácná choroba dospělého věku
  • erytrodermie, někdy s exfoliací
  • výrazný pruritus
  • lymfadenopatie
  • onycholýza, alopecie

Histologie:

Infiltrát se podobá infiltrátu při MF, epidermotropismus někdy chybí. U třetiny pacientů není histologický nález specifický.

V lymfatických uzlinách je přítomen hustý, splývající infiltrát z Sézaryho buněk, stírající normální strukturu uzliny.

Pro diagnózu je dále důležitý leukemický nález.

Imunofenotyp: CD3 a CD4 jsou pozitivní, CD8 negativní.

Klonální přeskupení genů pro T receptor, specifická anomálie neprokázána, spektrum je podobné MF.

8.3.5.3  Anaplastický velkobuněčný lymfom T

Rozsáhlá infiltrace uzlin výrazně atypickými velkými T lymfodními buňkami.

Prognóza záleží na přeskupení ALK genu na chromozomu 2p23:

  • tumory s ALK přeskupením (ALK pozitivní)
    • postihují především děti a mladistvé
    • mají dobrou prognózu (80% pacientů je vyléčeno chemoterapií)
  • tumory ALK negativní
    • postihují dospělé
    • mají prognózu špatnou

Obrázky

Velkobuněčný anaplastický lymfom T, kůže:
Anaplastický velkobuněčný T lymfom, HE 20x (6167)

8.3.5.4  Leukemie z velkých granulárních lymfocytů

Nádorové elementy jsou lymfocyty s modravou cytoplasmou obsahující azurofilní granula. Jedná se o T lymfocyty nebo NK buňky. Tumor je leukemický, kostní dřeň je fokálně infiltrovaná, u části případů je infiltrát též ve slezině.

Průběh je variabilní, zpravidla u NK varianty horší.

8.3.5.5  NK/T lymfom, nazální typ

Tumor typicky postihuje nasopharynx (ale může se vyskytnout i jinde). Většina tumorů vychází z NK buněk (CD56).

Prognóza je špatná: tumor vede k rozsáhlým nekrózám střední části obličeje a nasopharyngu s destrukcí tkání a obnažením kostí (dřívější názvy této jednotky jsou letální granulom nebo maligní Woods Krauseho retikulóza). Tumor totiž invaduje cévy, což vede k jejich obstrukci a rozsáhlým ischemickým nekrózám (které zároveň komplikují diagnózu a přesnou typizaci nádorových elementů).

Odpověď na cytostatickou léčbu je slabá.

8.3.5.6  Periferní T lymfom blíže nespecifikovaný

Úvod:

Heterogenní skupina T lymfomů nezařazených do žádné z přesně vymezených kategorií. Skládají se z lymfocytů různých velikostí, u některých je výrazná doprovodná nenádorová infiltrace (B lymfocyty, neutrofily aj.).

Nádorové lymfocyty vykazují T markery, některé CD4 a/nebo CD8. T receptory jsou buď alfa/beta nebo gama/delta.

Prognóza je variabilní, spíše však špatná (zejména u jednotek s gama/delta T receptory). Klinicky tumor probíhá pod obecnými znaky lymfomu (horečky, vyčerpání, ztráta na váze, lymfadenopatie, selhání imunity).

8.3.6  Hodgkinova choroba

Úvod:

Hodgkinova choroba je skupina lymfomů vznikajících téměř vždy v lymfatických uzlinách. Definujícím maligním elementem je Hodgkinova buňka, zejména ve formě buňky Reed-Sternbergovy.

Klasifikace:

  • klasická Hodgkinova choroba:
    • nodulární skleróza
    • smíšená buněčnost
    • typ bohatý na lymfocyty
    • lymfocytární deplece
  • lymfocytární predominance

Staging je založen na rozsahu nádorové infiltrace, zjednodušeně platí:

  • I.: jedno ložisko tumoru
  • II.: dvě nebo více ložisek (skupin lymfatických uzlin) na jedné straně bránice
  • III.: více ložisek na obou stranách bránice
  • IV. disseminovaná choroba

Klinické znaky:

  • pacienti jsou častěji mladšího věku
  • onemocnění se projevuje zejména postižením uzlin, jiné orgány jsou postiženy až později
  • mezi obecné příznaky patří ztráta na váze, porucha imunity, noční poty
  • někdy se vyskytuje (typická) bolestivost lymfatických uzlin po alkoholu
  • prognóza záleží na formě choroby a zejména na rozsahu postižení (staging), zpravidla je dobrá:
    • časná stadia lze vyléčit až u 90% pacientů
    • i pokročilá stadia mají až 70% pětileté přežívání

Hodgkinovy buňky jsou vlastní nádorové buňky. Vyskytují se v různých formách a jsou typické pro různé formy choroby.

Buňky velmi podobné Hodgkinovým se vyskytují i u jiných lymfomů a u nenádorových uzlinových procesů. Proto přítomnost těchto buněk je nutno vždy hodnotit v souvislosti s celým histologickým obrazem léze.

Pozor: imunofenotyp Hodgkinových buněk je shodný u klasické formy choroby a liší se typu s lymfocytární predominancí.

8.3.6.1  Hodgkinova choroba, nodulární skleróza

Klinické znaky:

  • tvoří až 70% případů Hodgkinovy choroby
  • postihuje především mladé dospělé
  • začíná nejčastěji v cervikálních a hrudních uzlinách
  • později může postihovat slezinu, kostní dřeň, játra a další orgány
  • prognóza je velmi dobrá

Histologie:

Uzlina je zpravidla rozdělena širokými kolagenními septy na noduly. Z Hodgkinových buněk jsou pro nodulární sklerózu typické lakunární buňky; RS buňky se však vyskytují také. Dále jsou přítomny plasmatické buňky, eosinofily a makrofágy.

Imunofenotyp: nádorové buňky jsou CD15 a CD30 pozitivní (a negativní na B a T markery)

8.3.6.2  Hodgkinova choroba, smíšená buněčnost

Klinické znaky:

  • 25% případů Hodgkinovy choroby
  • v 70% případů je asociována s EBV
  • postižení jsou častěji vyššího věku
  • ztráta na váze, vyčerpání, noční pocení
  • prognóza je dobrá

Histologie:

Rozsáhlá destruktivní infiltrace uzliny polymorfním infiltrátem skládajícím se z nádorových buněk a reaktivního buněčného pozadí:

  • nádorové buňky: četné RS buňky, mononukleární Hodgkinovy buňky
  • pozadí: eosinofily, plasmatické buňky, makrofágy, normální T lymfocyty

Imunofenotyp: nádorové buňky jsou CD15 a CD30 pozitivní (a negativní na B a T markery)

Obrázky

Hodgkinova choroba, smíšená buněčnost:
M. Hodgkin, smíšená buněčnost, HE 100x (72253)

Hodgkinova choroba, smíšená buněčnost, HE, cytologický preparát:
M. Hodgkin, smíšená buněčnost, HE 60x (10035)

M. Hodgkin, smíšená buněčnost, cytologie 60x (10034)

8.3.6.3  Hodgkinova choroba, typ bohatý na lymfocyty

Klinické znaky:

  • vzácná forma Hodgkinovy choroby
  • spíše u starších dospělých
  • u části případů je přítomna infekce EBV
  • prognóza je dobrá nebo velmi dobrá

Histologie:

Většina infitrátu je tvořena reaktivními lymfocyty, které difuzně infiltrují uzlinu (infiltrát je lehce nodulární). Přítomny jsou RS buňky a mononukleární buňky Hodgkinovy.

Imunofenotyp: nádorové buňky jsou CD15 a CD30 pozitivní (a negativní na B a T markery)

8.3.6.4  Hodgkinova choroba, lymfocytární deplece

Klinické znaky:

  • postihuje starší osoby
  • HIV pozitivní
  • často asociována s EBV
  • často je tato forma zastižena v pokročilém stadiu
  • prognóza: nejhorší z forem Hodgkinovy choroby

Histologie:

Infitrát se skládá z velmi četných, polymofrních RS buněk a buněk Hodgkinových. Reaktivní složka infiltrátu není výrazná, častější jsou hlavně lymfocyty.

Imunofenotyp: nádorové buňky jsou CD15 a CD30 pozitivní (a negativní na B a T markery)

8.3.6.5  Hodgkinova choroba, lymfocytární predominance

Klinické znaky:

  • vzácná forma Hodgkinovy choroby
  • věšina pacientů je ve věku pod 35 let, častěji muži
  • postihuje krční a axilární uzliny
  • prognóza je velmi dobrá

Histologie:

Nodulární infiltrát v lymfatické uzlině, složený z malých lymfocytů. Typickým elementem jsou lymfohistiocytární buňky. Další buněčná příměs je jen minimální. Typických RS buněk je velmi málo.

Imunofenotyp: CD15 a CD30 negativní, CD20 pozitivní; imunofenotyp je tedy zcela jiný než u ostatních forem Hodgkinovy choroby (proto se tato jednotka klade v klasifikaci zvlášť).

Obrázky

Hodgkinova choroba, lymfocytární predominance:
M. Hodgkin, lymfocytární predominance, HE 20x (73366)



Na začátek této strany



Pokud atlas nefunguje jak má (například se neotevírají okna s obrázky), je možné, že jste se dostali do vnitřních oblastí atlasu přímým odkazem zvenčí a tak jste vynechali některé vstupní detekční procedury. Zkuste přejít na hlavní stránku atlasu: www.muni.cz/atlases