Karel Dvořák
Lyzosomální choroby tvoří početnou skupinu vzácněji se vyskytujících jednotek. Jsou podmíněny geneticky vázaným defektem lyzosomálních enzymů. Klinické projevy jsou vázány převážně na dětský věk.
Jde o onemocnění celková; postižení nervového systému však stojí v popředí klinického i patomorfologického nálezu. Nahromaděné neodbourané metabolity v lyzosomech způsobují nápadné zvětšení objemu cytoplazmy neuronů, u některých chorob také glie. Nakupený materiál má dosti charakteristické, pro jednotlivé choroby diagnostické chemické a histochemické vlastnosti (sfingolipidy, mukopolysacharidy, glykolipidy, estery cholesterolu, triglyceridy, glykogen). Elektronovým mikroskopem lze sledovat transformaci lyzosomů v různé typy membranózních tělísek. Histochemické a elektronoptické nálezy jsou určující v bioptickém a nekroptickém diagnostickém hodnocení. Biochemická analýza tkáňových vzorků dovoluje většinou přesné určení deficitního enzymu.
Postižené buňky pozvolna zanikají. Následkem je atrofie mozku a glióza. Enzymatické bloky lze prokázat i mimo nervový systém. Detekce hromaděného materiálu v leukocytech, v močovém sedimentu, v punkčních excizích orgánů i v tkáňových kulturách má vysokou diagnostickou hodnotu. Podle prokázaného (nebo předpokládaného) enzymatického defektu lze vyčlenit řadu chorobných jednotek. Jejich přesné popisy jsou náplní speciálních monografií.
Lyzosomální onemocnění jsou tradičně dělena do 2 skupin: Neuronální tezaurizmózy (střádací onemocnění neuronální), postihující hlavně neurony, a leukodystrofie, postihují hlavně bílou hmotu.
Úvod:
V dělení neuronálních tezaurizmóz je vedoucím znakem složení retinovaných lipidů a rozpoznání enzymytického defektu. V našem textu se omezíme na popis charakteristických, častěji se vyskytujících jednotek.
je vrozené onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Podkladem morfologických změn je defekt hexosamidázy A s výsledným intraneuronálním hromaděním GM2 gangliozidu. Vedle charakteristické infantilní formy, s prvními projevy mezi 3. a 5. měsícem života, existuje také forma pozdně infantilní, forma juvenilní a adultní. Kongenitální forma spojená s mikrocefalií je výjimečná. V klinice dominuje idiocie, slepota, epileptické záchvaty, průběh je progresivní, trvá 3 – 5 let.
Mozek má při pitvě tuhou konzistenci, v prvních 2 letech onemocnění je pravidelně zvětšený (megalencefalie), později postupně atrofuje. Neurony CNS, retiny i vegetativních ganglií a myenterického střevního plexu mají objemnou cytoplazmu, vyplněnou jemně granulárním materiálem, elektronopticky korelujícím s koncentricky membranózními tělísky. V diagnostice je možné použít také bioptické vyšetření sliznice střevní nebo apendixu. U infantilní formy je v bílé hmotě úbytek myelinu a difuzní zmnožení glie. Neurony postupně zanikají, perivaskulárně jsou uloženy makrofágy s fagocytovaným lipoidním materiálem. Gangliozidy jsou také v buňkách jaterních sinusů a ve Schwannových buňkách periferních nervů.
je vrozené onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti a s defektem enzymu sfingomyelinázy. Výsledkem je neuroviscerální akumulace sfingomyelinu. Novorozenci neprospívají, objevuje se hepatomegalie, později splenomegalie, ascites a ikterus. Neurologické příznaky začínají v 6 měsících zastavením psychomotorického vývoje, postupně vyústí v demenci, svalovou rigiditu a v kachexii. Děti umírají ve 3. roce.
Při pitvě je mozek lehce atrofický. Neurony CNS, retiny, vegetativních ganglií i neurony střevních plexů mají nápadně objemnou cytoplazmu, (podobnou jako u Tay-Sachsovy choroby). Elektronopticky jde rovněž o lamelární tělíska. V bílé hmotě je glióza a výrazná demyelinizace, korelující s postupným zánikem neuronů. V bílé hmotě, v arachnoidei i v chorioidálním plexu jsou hojné makrofágy. Stejné makrofágy jsou i v kostní dřeni, slezině, játrech, uzlinách, plicích i v jiných orgánech (Niemann-Pickovy buňky). Mají pěnitou cytoplazmu, obsahují v tucích rozpustné lipidy. Jsou nápadně objemné (průměr 20 – 90µm), jejich nakupení podmiňuje zvětšení orgánů. Děti umírají ve 3. roce.
(má formu infantilní, juvenilní a adultní), se lipidy hromadí v orgánech, nervový systém nevykazuje změny. Typ C se vyskytuje u starších dětí i v dospělosti. Změny jsou v CNS i v orgánech. Biochemický defekt není jednoznačně prokázán. U některých pacientů byla prokázána deficience izoenzymu sfingomyelinázy.
Jde o skupinu lyzosomálních střádacích chorob s dosud neprokázaným enzymatickým defektem. Typ dědičnosti je většinou autozomálně recesivní. Střádaný materiál nemá jednotné složení, histochemicky vykazuje vlastnosti ceroidu a lipofuscinu. Zdá se, že základem je porucha autooxidace cytoplazmatických lipidů, které nejsou v lyzosomech degradovány. Onemocnění začíná mezi 2. – 4. rokem po období normálního vývoje, zpravidla epileptickými záchvaty. Postupně progredují psychomotorické změny, demence, poruchy zraku a slepota. Klinicky je rozlišován typ infantilní, pozdní infantilní, juvenilní, adultní a další typy.
Mozek je lehce atrofický. U infantilních forem je zřetelná mikrocefalie, u všech forem je vyznačen postupný zánik neuronů. V cytoplazmě perzistujících neuronů hromadění ceroidulipofuscinu vede k nápadnému zvětšení objemu cytoplazmy. Elektronopticky jsou střádané hmoty složeny z nepravidelně uspořádaných tělísek (homogenních, lamelárních, granulárních a z nepravidelně zprohýbaných membrán). Nejpokročilejší změny jsou pravidelně v mozečku. U déle trvajících forem je redukován počet axonů a vyznačena demyelinizace s astrocytózou.
tvoří skupinu onemocnění charakterizovanou abnormální produkcí mukopolysacharidů. V klinickém nálezu dominují změny skeletu (viz kostní systém), zákal rohovky, zvětšení jater, sleziny a různý stupeň mentální retardace. V důsledku lyzosomální enzymatické poruchy je intracelulárně střádán dermatan sulfát, heparan sulfát a keratan sulfát. Patologie všech typů mukopolysacharidóz je charakterizovaná hromaděním mukopolysacharidů v lyzosomech buněk většiny orgánů. Současně mohou být hromaděny gangliozidy v neuronech a v makofágovém systému jater.
Makroskopie mozku je obvykle normální. Pravděpodobným základem mozkové dysfunkce je hromadění gangliozidů v neuronech a hydrocefalus, způsobený ztluštěním plen. Kosti lebeční jsou pravidelně ztluštělé. Perivaskulární prostory bílé i šedé hmoty mozku obsahují hojné pěnité buňky s kyselými mukopolysacharidy v cytoplazmě. Elektronopticky jsou v cytoplazmě neuronů membranózní tělíska s paralelně uspořádanými lamelami (zebra bodies).
K mukopolysacharidozám s výrazným postižením CNS patří dále Hunterův syndrom (MPS II.), recesivně dědičné onemocnění vázané na X chromozom; Sanfilippo syndrom (MPS III.), 4 typy s autosomálně recesivním typem dědičnosti a malými kostními deformitami a autosomálně recesivně dědičný Morquio syndrom (MPS IV.) s pokročilými kostními deformitami.
tvoří skupinu vzácných neuronálních střádacích chorob s mentální retardací, s kosterními i viscerálními abnormitami, ale bez střádání mukopolysacharidů. V lyzosomech jsou retinovány gangliosidy i lipidy. Klinicky jsou podobné mukopolysacharidózám. Diagnóza je možná pouze na podkladě biochemického zjištění enzymatického defektu. Do skupiny patří mukolipidóza I., II., III., IV., fukozidóza a mannozidóza.
Úvod:
Leukodystrofie jsou onemocnění charakterizovaná vrozenou poruchou metabolismu myelinu. U některých byl již prokázán defekt lyzosomálních enzymů, u jiných je předpokládán. Tvoří heterogenní skupinu chorob CNS s výrazným postižením bílé hmoty hemisfér, případně mozečku, mozkového kmene a míchy. Ze změn dominuje demyelinizace, degenerativní změny a glióza. Vyskytují se v dětství, jsou geneticky vázané. V dospělosti jsou vzácné. Klinický průběh je progresivní s letálním koncem, léčba není dosud známá. Skupina leukodystrofií zahrnuje větší počet chorob dělených na subtypy. V našem textu uvádíme typické, častěji se vyskytující jednotky: metachromatickou leukodystrofii, adrenoleukodystrofii a Krabbeho globoidní leukodystrofii.
Do skupiny leukodystrofií patří dále Alexandrova fibrinoidní leukodystrofie, Canavanova spongiozní degenerace, Pelizaeusova-Merzbacherova nemoc, Cockayne syndrom, a sudanofilní leukodystrofie. Klinika je rámcově podobná výše uvedeným jednotkám, podrobnější popis však přesahuje rámec učebnice.
je autozomálně recesivní vrozené onemocnění, způsobené vrozeným defektem aktivity arylsulfatázy A. Výsledkem je hromadění sulfatidů v bílé hmotě mozku, v některých skupinách neuronů, ve Schwannových buňkách, v periferních nervech, ledvinách, žlučníku a v dalších orgánech. Podle klinické manifestace se rozlišuje pozdní infantilní (typ I.), juvenilní (typ II.) a adultní forma (typ III.). Pozdní infantilní forma začíná obvykle v první polovině druhého roku poruchami chůze, pokračuje psychomotorickou alterací, demencí, slepotou. Smrt nastává mezi 2. – 12. rokem.
Patomorfologická charakteristika typu I. – III. je podobná. Z rozpadlého myelinu vzniká metachromatický materiál obsahující sulfatidy, které při barvení kresylvioletí v kyselém prostředí dávají hnědou metachromázii. Mozek při pitvě má ve srovnání s normou pružnější konzistenci, bílá hmota bývá křídově bílá. Demyelinizované oblasti obsahují při vyšetření metodou zmrazených řezů hojně extracelulárně a intracelulárně uloženého metachromatického materiálu a malé množství neutrálních tuků. V oligodendrocytech, v astrocytech a ve Schwannových buňkách jsou elektronopticky prokazatelná charakteristická lamelární tělíska. Diagnóza je možná z močového sedimentu, z kožní excize a z excize nervus suralis.
je velmi vzácné onemocnění začínající kolem 1 roku. Napodobuje typ I., současně jsou přítomny znaky podobné mukopolysacharidóze (syndromu Hurlerové). Histochemicky lze prokázat střádání sulfatidů, mukopolysacharidů, gangliosidů, biochemicky snížení aktivity arylsulfatázy A, B, C, steroid sulfatázy a jiných sulfatáz.
(sudanofilní leukodystrofie s adrenální insuficiencí, Schilderova nemoc). Je gonozomálně recesivně dědičná, postihuje pouze muže. Autozomálně recesivní dědičnost s postižením obou pohlaví je výjmečná. Pravidelně je spojená s insuficiencí nadledvin. Začíná mezi 5. a 15. rokem, vzácně v dospělosti. Neonatální forma je velmi vzácná. Průběh je progresivní s letálním koncem do 5 let.
Mozkové změny jsou jen v bílé hmotě. Mozek má při pitvě normální zevní tvar, může být zmenšen, komory jsou rozšířené. V popředí nálezu je rozsáhlá symetrická demyelinizace bílé hmoty hemisfér a mozkových komisur. Maximum změn je v parietookcipitální oblasti. V demyelinizovaných úsecích jsou objemné makrofágy se sudanofilním a PAS pozitivním materiálem v cytoplazmě a mírný lymfocytární infiltrát. Elektronopticky byla v makrofázích prokázána tělíska s velmi jemnou lamelární stavbou. Nadledviny jsou atrofické.
je charakterizována autozomálně recesivní dědičností, defektem enzymu galaktocerebrosid beta galaktozidázy a extenzivní demyelinizací centrálního i periferního nervového systému. Klinicky začíná nejčastěji v 6 měsících, přežití jen vzácně přesahuje 1 rok. Pozdní forma začíná mezi 18 měsíci až 4 lety.
Demyelinizace je mimořádně rozsáhlá, vede k výrazné atrofii bílé hmoty hemisfér a k rozšíření komor. Vedle reaktivních astrocytů je typickým znakem perivaskulární nakupení globoidních vícejaderných a epiteloidních buněk. Obojí jsou histiocytárního původu, PAS pozitivita cytoplazmy koreluje s hromaděním galaktocerebrozidu. Eletronopticky pod cytoplazmatickou membránou jsou zprohýbané tubulární inkluze. V periferních nervech je segmentární demyelinizace.
Obrázky
Krabbeho globoidní leukodystrofie:
Krabbeho leukodystrofie, Makro, pitva (70841)
Úvod:
Charakteristické změny CNS se vyskytují u avitaminózy B1 a B12. V patologii nervového systému jsou zahrnuty také nálezy při jiných avitaminózách (A, B2, B6, C, E). Jejich popis však přesahuje rámec výukového textu.
se klinicky projevuje jako Wernickeova encefalopatie (syndrom Wernick-Korsakoff, polioencephalitis haemorrhagica superior) charakterizovaná poruchou paměti, psychózou, ataxii a periferní neuropatií. Nejčastější příčinou je chronický etylismus, dále chronická onemocnění gastrointestinálního traktu, peptický vřed, karcinom žaludku, stavy spojené s déle trvajícím zvracením, deficience při kachexii, otrava metylalkoholem. U akutních — smrtelně končících případů dominuje nález hustě nakupných petechiálních hemoragií v mozkovém kmeni (corpora mammilaria, strop a stěny III. komory, okolí akveduktu, spodina IV. komory, dále thalamus). Mikroskopicky nacházíme proliferaci a dilataci kapilár, perikapilární krvácení a aktivaci glie. U chronických případů je vyznačena mírná atrofie kůry hemisfér a mozečku, demyelinizace pontu a corpus callosum. U chronického alkoholismu vznikají změny podmíněné avitaminózou B1 a změny způsobené insuficiencí jater při etylické hepatopatii a cirhóze.
je morfologicky charakterizována degenerací zadních sloupců míšních a laterálních kortikospinálních traktů. Mikroskopicky nacházíme vakuolizaci myelinu i axonů, při dlouhém průběhu demyelinizaci a ireverzibilní rozpad axonů s následnou astrocytózou. Současně jsou postiženy periferní nervy. Změny jsou součástí nálezu u perniciózní anemie a jiných onemocnění, spojených s poruchou metabolismu vitaminu B12.
Úvod:
Centrální i periferní nervový systém může být poškozen velkým množstvím chemických i fyzikálních vlivů. Do nepřehledné skupiny neurotoxických látek patří kovy, průmyslové chemikálie, rostlinné toxiny a léky. Toxický vliv hliníku byl prokázán u progresivní encefalopatie pacientů s renální insuficiencí po dlouhodobé dialýze.
Mangan způsobuje degenerativní změny bazálních ganglií a parkinsonský syndrom u horníků v manganových dolech.
Olovo (součást barviv a benzinových výparů) působí toxicky na neurony i na cévy CNS; vyvolává encefalopatie u malých dětí a periferní neuropatie.
Rtuť v anorganické formě při průmyslové intoxikaci může podmínit progresivní demenci; jako součást fungicid způsobuje mozečkovou degeneraci, poškození optického nervu i periferní neuropatii; u dětí intoxikovaných matek vyvolá mikropolygyrii.
Organofosfáty vedou při chronické intoxikaci k demyelinizaci. Neurotoxicky působí cytostatika i antibiotika.
Ionizující záření vede k poškození cév a ke tkáňové ischemii. Kombinovaná léčba nádorů s použitím rtg a methotrexatu způsobuje leukoencefalopatii s nálezem nepravidelných nekróz v bílé hmotě.
Otrava kysličníkem uhelnatým U rychle smrtících otrav je vyznačena pouze kongesce a kapilární krvácení. Při přežití 48 hodin jsou vytvořeny laminární nekrózy kůry, nekrózy v rozsahu cornu Ammonis, symetrické nekrózy pallida, rozpad myelinových pochev a nekrózy periventrikulární bílé hmoty.
Výčet toxických exogenních vlivů na CNS a popis vyvolaných změn však přeshuje rámec výukového textu.
K mozkové hypoxii dochází při redukci průtoku krve
mozkovou tkání (oligemie), při kompletní zástavě místní cirkulace
(ischemie), když je průtok normální ale tenze kyslíku
v arteriální krvi je snížena (hypoxie) a při chybění kyslíku
v alveolárním vzduchu (anoxie). V konkrétních hypoxických stavech se
vždy uplatňují alespoň dva z uvedených mechanismů. Proto je vedle
rámcového označení hypoxické poškození mozku
(hypoxická
encefalopatie) užíváno často přesnější označení
hypoxicko-ischemické poškození
(hypoxicko-ischemická encefalopatie). Zvláštní
formou anoxie je blokování respiračních enzymů při otravě
kyanidy (histotoxická anoxie).
Hypoxické poškození mozkové tkáně může být způsobeno místními poruchami cirkulace (arterioskleróza, arteriitidy, trombembolie, trombóza, stlačení cévy nádorem a pod.), nedostatečným sycením krve kyslíkem v plicích (dušení, rozsáhlé plicní záněty, aspirace), centrálními poruchámi a krátkodobou zástavou cirkulace (infarkt, myokarditidy, jiná onemocnění srdce, kolapsové a šokové stavy), oligemií po větších ztrátách krve.
Z neuronů jsou nejcitlivější neurony III., V. a VI. vrstvy kůry, neurony CA1 sektoru hippocampu a Purkyňovy buňky. Rozdílná citlivost neuronů je podmíněna jejich různou metabolickou aktivitou a také polohou ve vaskulárním řečišti. Předělové oblasti mezi terminálními větvemi velkých arterií jsou v podmínkách sníženého průtoku krve mozkem hůře zásobené a jejich krevní průtok může být krátkodobě zcela zastaven. Citlivost různých úsek k hypoxii se mění v průběhu intrauterinního vývoje mozku (viz hypoxická encefalopatie novorozenců).
Morfologické změny neuronů při hypoxii. Při krátkodobé hypoxii vzniká mikrovakuolizace cytoplazmy. Tato změna je reverzibilní. Při déle trvající hypoxii dochází k ischemickým změnám neuronů. Neurony svrášťují, cytoplazma je nápadně eozinofilní, Nisslova substance mizí, jádro je zmenšené s homogenizovaným chromatinem. V dalším vývoji cytoplazma homogenizuje a mizí, jádro svrášťuje a rozpadá se (ischemické změny neuronu).
Rozsah poškození mozku při celkových hypoxických-anoxických stavech závisí na tíži hypoxie, době trvání hypoxie a na selektivní vulnerabilitě mozkové tkáně. Nejcitlivější na nedostatek kyslíku jsou neurony, méně oligodendroglie, astrocyty a mesenchymální součásti mozku jsou nejodolnější. Proto dochází při hypoxii velmi často k selektivním nekrózám neuronů (parciální nekróza), astrocyty ve stejných podmínkách naopak hypertrofují a nahrazují zaniklé neurony. Při těžké ischemii celé poškozené ložisko nekrotizuje. Nekrotické hmoty jsou postupně fagocytovány histiocyty a aktivovanou mikroglií za vzniku úklidových (zrnéčkových) buněk. Větší kompletní nekrózy se postupně přemění v pseudocystu obklopenou úklidovými buňkami a hypertrofickou astroglií.
(hepatická encefalopatie) se může vyvinout u pacientů s různými chorobami jater. Příčinou je pravěpodobně zvýšená hladina amoniaku v krvi, která interferuje s funkcí neurotransmiterů. Podobná encefalopatie se může vyvinout v experimentu při porto-cavální anastomóze. V patomorfologii je určujícím znakem nález Alzheimerových astrocytů II. typu. Mají vodojasná jádra ledvinovitého tvaru s glykogenovou partikulí. V optickém mikroskopu není cytoplazma zřetelná (nahá jádra). Vyskytují se převážně v šedé hmotě bazálních ganglií, méně v kůře. Makroskopický nález na mozku je negativní.
(hepatolentikulární degenerace) je onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Je podmíněna vrozeným snížením hladiny ceruloplazminu, který je přenašečem mědi. Ukládání mědi v lyzosomech hepatocytů vede k velkouzlové jaterní cirhóze, sledované často hepatocelulárním karcinomem. Ukládání mědi v CNS poškozuje nejvýrazněji nucleus caudatus a putamen. Obě jádra jsou již makroskopicky atrofická a nahnědlá. Změny jsou i v kůře a jiných oblastech mozkové šedi. Mikroskopicky je tkáň prořídlá (spongiozní), neurony zanikají, proliferují kapiláry a astrocyty. Typickým znakem jsou Alzheimerovy změny glie I. typu. Jde o hypertrofické astrocyty s hojnou cytoplazmou a nepravidelnými jádry s hrubě uspořádaným chromatinem. V menším počtu jsou zastoupeny i Alzheimerovy změny glie I. typu. Mohou být přítomny také Opalskiho buňky s objemnou pěnitou cytoplazmou a malým centrálním jádrem. Jde pravděpodobně o degenerované neurony. Ukládání mědi v rohovce vede ke vzniku periferního Keyser-Fleischerova prstence. Neurologické příznaky začínají většinou v adolescentním věku spasticitou a rigiditou a extrapyramidovými syndromy. Pseudoskleróza Westphal-Strumpelova je pomalu probíhající formou Wilsonovy nemoci.